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中国科学家突破新一代干细胞制备技术,将给干细胞疗法带来何种变

日期:2011-5-10 9:37:39 人气: 时间:2022-05-25 16:47 来源:未知 作者:admin

   html模版中国科学家突破新一代干细胞制备技术,将给干细胞疗法带来何种变革?

  能采用更简单的方法将体细胞制备成种子细胞,确实为细胞治疗、疾病模型研究、新药研发等提供了新的平台和新的可能。

  21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道 4月13日,北京大学生命科学学院、北大-清华生命联合中心邓宏魁研究团队在国际学术期刊Nature杂志在线发表了题为“Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells”的研究论文,首次在国际上报道了使用化学小分子诱导人成体细胞转变为多潜能干细胞这一突破性研究成果。

  值得注意的是,运用化学小分子重编程细胞命运(化学重编程),是继“细胞核移植”和“转录因子诱导”之后新一代由我国自主研发的人多潜能干细胞制备技术,为我国干细胞和再生医学的发展解决了底层技术上的“瓶颈”问题。

  对此,北科生物董事长胡隽源博士向21世纪经济报道记者指出,“这是国际上首次运用化学小分子重编程诱导出CiPS细胞,采用更简单的方法将体细胞制备成种子细胞,d88尊龙最新登录网址,技术更加安全,易于操作,确实为细胞治疗、疾病模型研究、新药研发等提供了新的平台和新的可能。”

  干细胞疗法是指利用干细胞或干细胞衍生的细胞,以特殊技术移植到体内,取代或修复病人受损的细胞、组织或器官。多能干细胞可在体外无限扩增,并能分化为所有三个胚层的细胞,成为细胞疗法最适合的细胞来源。因此多能干细胞被探索用于各种疾病和损伤的细胞治疗(如帕金森,脊髓损伤、年龄相关黄斑变性等)。

  干细胞疗法因其光明治疗前景被Science列为1999年十大科学成就之首,随后在2006年,日本京都大学教授山中伸弥首次通过基因技术得到了诱导性多能干细胞,因此获得了2012年诺贝尔奖。

  “十年磨一剑”

  据悉,多潜能干细胞具有无限增殖的特性和分化成生物体所有功能细胞类型的能力,这些特质使其在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等领域具有广泛的应用价值,是再生医学领域最为关键的“种子细胞”。

  然而在哺乳动物自然发育过程中,多潜能干细胞只短暂存在于胚胎发育的早期阶段,随后便会分化为构成生物体的各种类型的成体细胞,丧失其“种子细胞”的特性。如何逆转这一自然发育过程,使高度分化的成体细胞重新获得类似胚胎发育早期的多潜能状态,一直是干细胞与再生医学领域最重要的科学问题之一。

  值得关注的是,“诱导多潜能干细胞技术”可逆转这一自然发育过程。科学家研究发现,利用“细胞核移植”和“导入外源基因”的方法,可以诱导成体细胞回到胚胎发育早期状态。这两项技术于2012年荣获诺贝尔生理学或医学奖。iPS技术的建立,打破了传统胚胎干细胞的伦理限制,为构建病人自体特异性干细胞系提供了全新的方法,大大加速了干细胞临床应用的进程。近年来,已开展了针对帕金森、糖尿病和癌症等多种重点疾病的细胞治疗临床试验。

  上世纪60年代,英国科学家John Gurdon在爪蟾中开发了细胞核移植技术,1997年Ian Wilmut团队利用该技术制备了克隆羊多莉,证明了哺乳动物高度分化的体细胞也可以被逆转为早期胚胎的初始状态,并获得了发育为整个动物个体的能力。

  2006年,日本科学家Shinya Yamanaka报道了使用转基因的方式可以将小鼠成体细胞重编程为多潜能干细胞,称为诱导多潜能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPS细胞)。细胞核移植和导入外源基因的方法,证明了哺乳动物体细胞可以通过重编程逆转为胚胎发育早期状态,重新获得“多潜能性”。目前细胞治疗的技术体系都由国外主导。

  此次,继“细胞核移植”和“转录因子诱导”之后,中国科学家提出了一种全新的诱导人多能干细胞制备技术:化学重编程。

  邓宏魁教授介绍,这项工作可谓“十年磨一剑”的结晶。长期以来,邓宏魁团队一直致力于开发调控细胞命运的新方法和建立制备干细胞的底层技术。2013年,邓宏魁团队在Science杂志发表了一项原创性的研究成果,即不依赖卵母细胞和转录因子等细胞内源物质,仅使用外源性化学小分子就可以逆转细胞命运,将小鼠体细胞重编程为多潜能干细胞(chemically induced pluripotent stem cells, CiPS细胞)。

  但要实现从小鼠到人体细胞的转变,并非易事。因人类成体细胞特性和稳态调控的复杂性远高于小鼠成体细胞,在表观遗传层面上存在重重障碍,严重限制了在人类成体细胞中激发细胞可塑性的可能。但邓宏魁团队受到蝾螈等低等动物肢体再生的启发,通过创建一个可塑的中间状态实现了突破。

  据悉,蝾螈在受到外界损伤后,其体细胞会自发的改变本身的特性,进而通过去分化获得一定的可塑性,借助这一可塑的中间状态实现肢体的再生。沿着这一思路,研究团队进行了大量化学小分子的筛选和组合,最终发现高度分化的人成体细胞在特定的化学小分子组合的作用下,同样可以发生类似去分化的现象,获得具有一定可塑性的中间状态。在此基础上,研究团队最终实现了人CiPS细胞的成功诱导。

  该研究还进一步描述了化学重编程诱导人CiPS细胞的独特分子机制。人CiPS的诱导以分阶段精确调控的方式发生,其中JNK通路是化学重编程的主要障碍,因此抑制JNK通路对于通过抑制促炎症通路来诱导细胞可塑性、重新获得类似再生的中间状态至关重要。

  “这一再生中间态为研究人体细胞重新激活再生基因提供了全新的思路,并且提示,有望推动化学重编程在组织器官再生方向的应用,为再生医学研究提供新的可能途径。”研究人员指出。

  底层技术突破

  本次研究中,邓宏魁团队首次报道了使用化学重编程的方法,成功实现了使用化学小分子将人成体细胞诱导为多潜能干细胞(人CiPS细胞)。这一技术的建立开辟了人多潜能干细胞制备的全新途径,使其向临床应用,迈进了关键一步。

  其实,广义上来说,CiPS细胞也属于iPS细胞的一种类型,只是诱导方式不同,前者使用了化学方式诱导,后者则采用了病毒载体的手段。

  相比传统方法,化学小分子操作简便灵活,时空调控性强、作用可逆,可以对细胞重编程过程进行精确操控。另外小分子诱导体细胞重编程技术作为非整合方法,规避了传统转基因操作引发的安全问题,有望成为更安全的临床治疗手段。

  胡隽源博士向21世纪经济报道记者指出,iPS技术使用转基因过表达的方式将人体细胞诱导为处于胚胎发育早期的多潜能干细胞,而邓教授团队首次采用化学小分子诱导,无需加入有癌症突变风险的基因Oct4,技术更加简单、安全,易于操作。

  邓宏魁也曾指出,与传统的技术体系相比,CiPS细胞诱导技术突破了此前iPS技术面临的限制,具有广阔的临床应用前景。

  另据睿健医药创始人、CEO魏君博士公开指出,邓宏魁教授团队的研究成果是重编程研究中非常重要的里程碑事件,同时在这一过程中也反映了体细胞脱分化或者逆分化过程中的某些学界共识,即细胞重编程可以通过化学诱导来实现,但是化学诱导使用的化合物的选择不仅仅要兼顾到信号通路的调控,表观遗传学带来的影响也至关重要。

  近年来,诱导多能干细胞技术的建立,在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等领域产生了广泛的应用价值,尤其是为患者构建自体特异性干细胞系,大大加速了干细胞临床应用的进程。基于原有的iPSC技术,目前已有针对帕金森病、糖尿病和癌症等多种重点疾病的细胞治疗临床试验开展起来。

  今年2月,邓宏魁教授团队联合在Nature Medicine上发表了一项研究进展,在研究中,他们建立了人CiPS细胞向胰岛细胞的分化制备方案,并获得了功能成熟的人CiPS细胞来源的胰岛细胞,同时还在非人灵长类糖尿病动物模型中验证了安全性和有效性。

  邓宏魁教授评论称,现在我们有了原创的新一代人多能干细胞制备技术,不仅有助于更好地理解细胞命运决定和转变机制,而且为未来再生医学治疗重大疾病带来新的可能。

  可见,化学重编程技术体系的建立不仅在多潜能干细胞临床应用领域具有巨大的意义和价值,同时为细胞命运调控及再生生物学理论研究方面提供了全新的视角和平台。胡隽源博士也指出,“能采用更简单的方法将体细胞制备成种子细胞,确实为细胞治疗、疾病模型研究、新药研发等提供了新的平台和新的可能。”

  化学重编程可以精确调控细胞命运,有望成为高效制备各种功能细胞类型的通用技术,为治疗重大疾病开辟了新的途径。魏君指出,在再生医学领域,iPSC作为重要的资源平台,一直以来大家比较关注重编程的专利问题。iPSC技术从 2006年正式发表首篇论文到现在已经经历了16年的时间,山中伸弥的专利虽然已经覆盖了中国,目前也接近专利断崖的时间点。纯化学诱导的方法能够突破日本原始专利的限制,更是成体细胞诱导分化为多能干细胞底层技术的一大突破,大大提高了我国在这一领域的国际竞争力。而且,除重编程本身之外,这篇文章也拓展了细胞治疗的思路。

  (作者:魏笑 编辑:徐旭)